研究工作
I. 蛋白质泛肽化及降解 的调控
蛋白质水平的动态变化是细胞保持活力和进行生命活动的基本特征和必要前提。任何时间点，细胞内特定蛋白质的水平取决于其合成与降解过程之间的动态平衡。蛋白质的适时降解代表蛋白质功能的一种终端调控。正常的蛋白质降解是细胞基本的生命过程所必需的。蛋白质降解途径的不正常会导致如癌症，神经退行性疾病等。真核细胞中蛋白质的降解绝大多数 都是在蛋白酶体(proteasome)中完成降解的。通常蛋白酶体只识别和降解被泛肽化(ubiquitination)的蛋白。例如，人体细胞内约40000个基因编码的蛋白质中大约90%都需要通过泛肽化介导的蛋白质降解途径来完成。特异识别并调节蛋白质泛肽化的泛肽连接酶约有600-1000种。每一个泛肽连接酶都调节特定的一系列的蛋白质的泛肽化，而一个特定的蛋白质如P53的泛肽化又可能为很多个泛肽连接酶所调节。泛肽连接酶与其底物对应关系的多重性是目前泛肽化降解研究领域面临的最基本和最重大的挑战之一。
蛋白质翻译后修饰(post-translational modifications, PTMs)指的是蛋白质在核糖体中合成以后，其氨基酸的侧链常被加上修饰基团，蛋白质由此被赋予新的化学和生物学特征。真核生物体内已知的PTMs有200多种。作为一种发生最广泛的PTM，蛋白质的泛肽化常受到其他PTM(s)的严格调控(Hunter, T. 2007, “The Age of Crosstalk: Phosphorylation, Ubiquitination, and Beyond.” Mol. Cell 28:730-8)。我们的研究重点在于阐明其中关键的调控的内在机制及其生理和病理意义。
在蛋白质降解调控方面我们的研究包括但不局限于以下几个方面：
(1) 深入研究与疾病相关的泛肽连接酶的生理功能及其变异的病理意义。目前，我们的研究重点在肿瘤及神经系统疾病发生过程中起关键作用的VHL，E-6-AP/Ube3a, BRCA-1等泛肽连接酶。
(2) 我们主要研究生理与病理条件(如糖尿病和肿瘤等)下蛋白质泛肽化的调控机制。蛋白的泛肽化如何被磷酸化, 糖基化, 一氧化氮介导的蛋白质氧化(Hu et. al. 2005, Nature 437:981-6.)等翻译后修饰等调控。